• Benedict Cumberbatch trong vai Bác sĩ Stephen Strange:

Một bác sĩ giải phẫu thần kinh đã trở thành Pháp sư sau một tai nạn xe hơi kết thúc sự nghiệp. Nhà văn Michael Waldron so sánh Strange với Indiana Jones như một anh hùng có thể "ăn miếng trả miếng", nhưng với trí tuệ của đầu bếp Anthony Bourdain, và nói thêm anh là một "anh hùng phiêu lưu tuyệt vời mà bạn chỉ thích xem kick ass". Waldron cũng hy vọng khám phá những sự kiện mà Strange đã trải qua trong các lần xuất hiện MCU trước đây sẽ có ảnh hưởng gì đến anh ấy. Cumberbatch cũng miêu tả nhiều phiên bản thay thế của nhân vật.

• Elizabeth Olsen trong vai Wanda Maximoff / Scarlet Witch:

Một cựu Avenger, người có thể khai thác ma thuật hỗn loạn, có khả năng thao túng và điều khiển từ xa, thay đổi thực tại, người mà Strange tìm kiếm liên quan đến đa vũ trụ. Bộ phim tiếp tục "quyền sở hữu của Maximoff đối với những gì làm cho cô ấy trở nên độc đáo và trách nhiệm giải trình về kinh nghiệm cuộc sống của cô ấy" đã bắt đầu trong loạt phim WandaVision (2021), với một ví dụ về điều này là sự trở lại giọng nói đúng hơn cho di sản Sokovian của cô ấy sau khi một số bộ phim MCU trước đó đã chuyển sang phiên bản Mỹ hóa. Olsen phần lớn không biết về câu chuyện Đa vũ trụ hỗn loạn trong khi quay WandaVision và cố gắng đảm bảo vai trò của Maximoff trong phim tôn vinh các sự kiện của loạt phim hơn là để loạt phim bị ảnh hưởng bởi bộ phim.

• Chiwetel Ejiofor trong vai Karl Mordo: Một cựu Pháp sư bậc thầy và là cố vấn trở thành kẻ thù của Strange, người đang săn lùng những phù thủy khác.
• Benedict Wong trong vai Wong: Phù thủy tối thượng và cố vấn của Strange được giao nhiệm vụ bảo vệ những di vật và sách có giá trị nhất của Kamar-Taj.
• Xochitl Gomez vai America Chavez: Một thiếu niên có khả năng du hành giữa các chiều không gian. Giám đốc sản xuất và phát triển của Marvel Studios, Richie Palmer nói rằng sức mạnh của Chavez đang "làm điên đảo" Strange và Wong vì họ chưa bao giờ chạm trán với bất kỳ ai có khả năng đó và nhiệm vụ của họ là bảo vệ các rào cản chiều không gian. Gomez nói rằng "mọi thứ đang diễn ra hoàn toàn sai lầm" đối với Chavez trong phim khi cô ấy đang "chạy trốn khỏi sự độc đáo của mình cho đến khi cô ấy học cách chấp nhận nó".
• Michael Stuhlbarg trong vai Nicodemus West: Một bác sĩ phẫu thuật đối thủ của Strange.
• Rachel McAdams trong vai Christine Palmer: Một bác sĩ phẫu thuật khẩn cấp từng là đồng nghiệp và người yêu của Strange. Phim khám phá quyết định của Strange vào cuối Doctor Strange (2016) để bảo vệ New York Sanctum và không ở bên Palmer, mặc dù vẫn còn tình cảm với cô ấy và có thể hối hận về quyết định đó.

Ngoài ra, Patrick Stewart, người đã đóng vai Charles Xavier / Giáo sư X trong loạt phim X-Men trước kia của 20th Century Studios, xuất hiện trong phim với một vai trò không được tiết lộ, trong khi Topo Wresniwiro đảm nhận vai Hamir, một Bậc thầy về Nghệ thuật Thần bí, từ bộ phim đầu tiên. Cũng xuất hiện trong phim là sinh vật Gargantos, được thiết kế theo Shuma-Gorath, và Rintrah, một nhân ngưu đến từ R'Vaal đang là học viên tại Kamar-Taj.